Sinalização Celular e Câncer

Deixe um comentário

O estabelecimento de bases teóricas que permitem compreender como um sistema celular autorreplicável evoluiu, necessariamente, depende da capacidade de determinar que tipo de mecanismos químicos e moleculares propiciou o surgimento de uma linhagem indefinida de células, às quais possivelmente nossa história evolutiva está associada. O dilema acerca da origem da vida, em si, gera controvérsias e debates suficientes, mas, sua manutenção é um tema que desperta igual interesse e é objeto de inúmeras conjecturas e interpretações. Como se dividiu a primeira célula? De que mecanismos dispunha para realizar este processo? Nossas informações sempre foram codificadas no material genético, como o concebemos atualmente? E de que forma este poderia ser hereditário? Proteínas sempre formaram um bloco funcional de moléculas, responsáveis por, virtualmente, todos os processos celulares que conhecemos? Teria o surgimento da vida sido, na verdade, um conjunto de eventos independentes de tentativa e erro, até que se estabelecessem bases químicas e moleculares compatíveis com a manutenção de uma forma de vida?

Visto isso, é importante dizer que a manutenção de uma linhagem de células deve ser regulada de forma refinada, de acordo com as condições fisiológicas e ambientais.O mau funcionamento dos sistemas celulares, portanto, pode resultar em uma indefinida proliferação de células que pode produzir anormalidades, como observamos nas disfunções diagnosticadas como câncer. Multifatorial, é um processo gradual estimulado por mutágenos ou por fatores que exacerbam a divisão celular. Sendo assim, o desenvolvimento de um câncer depende da incapacidade de uma célula em responder aos sinais ambientais que regulam sua proliferação, o que, em última análise, envolve vias intracelulares em cascatas de sinalização – o cruzamento e a integração de diferentes vias determina um comportamento celular adequado para a sobrevivência do organismo.

Comumente, para tal, uma célula é sensibilizada, simultaneamente, por mitógenos, sinais de sobrevivência e fatores de crescimento, os quais promovem divisões celulares, a viabilidade das células em divisão e seu crescimento, respectivamente, garantindo que mantenham um conteúdo celular adequado e não percam volume a cada novo ciclo de divisão. Esses eventos são mediados por receptores de membrana da classe Tirosino-Quinases, assim denominados em virtude de sua capacidade de, quando sensibilizados, autofosforilar em sítios intracelulares que ativam pequenos grupos de proteínas sinalizadoras em sítios de tirosina. As vias mais importantes mediadas por estes receptores sãos as vias das MAP-Quinases (ilustrada no vídeo acima), das PI 3- Quinases e das PI 3-Quinases/Proteíno-Quinases B (AKT), que modulam os genes associados à sobrevivência e proliferação celulares, por exemplo.

Esta figura ilustra a complexidade das vias que envolvem os processos em discussão, além de destacar proteínas importantes em processos oncogênicos, por estarem relacionadas à regulação dos ciclos de divisão celular, como as ciclinas, a p27 e a p53.

Para isto, algumas dessas vias dependem de intermediários celulares que transmitem sinais ao núcleo, como a proteína RAS – esta GTPase monomérica foi descrita, inicialmente, como um produto hiperativo do gene mutante ras, que induz câncer. Sendo assim, a exacerbação, ou falta de inibição de vias específicas pode desencadear uma proliferação celular indefinida em uma linhagem específica de células, promovendo efeitos nocivos ao organismo, como pode ser ilustrado pela figura acima. Devido à impossibilidade de uma discussão completa sobre o assunto neste espaço, aconselho a consulta dos links propostos abaixo.

Links propostos :

http://www.cellsignal.com/index.jsp
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9839/ – Capítulos 13 e 15
http://www.cancer.org.br/20anos/home.php
http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/inca/portal/home

Exponha suas idéias, adicione conteúdos e critique.

Anúncios

Sinalização Celular e Quimiotaxia

Deixe um comentário

Para muitos, a consciência é a manifestação maior de uma entidade independente à estrutura material que é o corpo. Esta seria a força vital responsável pelos desejos e comportamentos dos organismos superiores. De cunho religioso, essa justificativa desconsidera a grande maioria dos organismos viventes em nosso planeta. Habituados a lidar com uma explicação fixista ou progressista da variação no Reino Animal, onde as espécies estariam ordenadas de forma hierárquica, sendo o Homo sapiens a expressão máxima da perfeição, desconhecemos a grande habilidade de que muitas formas de vida ditas “inferiores” são dotadas. Como se explica o comportamento social dos insetos Himenópteros, se são desprovidos de uma consciência? Por que as aves migram, com precisão, em estações bem estabelecidas, e como sabem pra onde ir? Obviamente, nossa perspectiva da vida e dos mecanismos que a tornam possível é bastante limitada. Desde os mais simples organismos unicelulares à forma de vida mais complexa que puder imaginar, a nível celular, verá que muitos padrões se repetem, e que, a despeito dos mecanismos refinados que as células dos organismos mais derivados na escala evolutiva apresentam, estes seres, entre si, são estruturalmente muito semelhantes. O que quero dizer, é que apesar de uma maior complexidade indiscutível nas formas de vida multicelulares, o que os separa – na escala considerada anteriormente – de microorganismos, por exemplo, muitas vezes não se sobrepõe ao que os aproxima.

Animais em que houve o desenvolvimento de um tipo de inteligência são capazes de buscar seu alimento através do processamento, a nível cerebral, das informações obtidas a partir de seus órgãos dos sentidos. No entanto, seria uma bactéria capaz de buscar o seu próprio alimento? Como esta forma de vida o faria sem um cérebro? Como saber de que nutrientes prescinde ou não, e como se orientar a estes? A resposta para tais questões é: Quimiotaxia.

É preciso lembrar que somos todos produto de processos químicos sujeitos à limitação de leis físicas. Aproveitando este reducionismo, podemos, de forma categórica, responder às questões acima apenas considerando as possíveis interações moleculares, que se passam a nível celular, e seus resultados. Uma bactéria não precisa de mais que uma cascata interna de sinalização bem regulada, que responde de forma adequada às variações ambientais para realizar as façanhas citadas acima. Esses microorganismos apresentam um padrão variável de locomoção com o auxílio de um flagelo motor que, no entanto, está ausente em alguns grupos de bactérias. O que determina a oscilação ao acaso ou o direcionamento destes organismos no espaço é a orientação do movimento flagelar nos sentidos horário ou anti-horário, respectivamente, que por sua vez é influenciado pela concentração de substâncias atraentes ou repelentes no meio. A célula microbiana dispõe de receptores em sua membrana sensíveis a tais substâncias, os quais conferem a capacidade de detectar, ao longo do tempo, se a concentração de determinado composto aumenta ou diminui – desta forma a célula responde à variação da concentração do estímulo químico, e não à sua concentração absoluta. Os receptores envolvidos no processo são denominados Proteínas Quimiotáticas Aceptoras de Metil (PQMs, ou MCP, na figura abaixo), sendo cada um sensível a uma variedade específica de estímulos. A tais proteínas estão associados alguns intermediários intracelulares responsáveis por modular o batimento flagelar, como ilustrado abaixo.

O principal intermediário, o CheA, atua em resposta a alterações conformacionais nas PQM (ou MCP, do inglês) que, em conjunto com as CheW, alteram seu padrão de fosforilação, aumentado à presença de substância repelentes, como metais pesados. Como indicado acima, quando ligada a um grupamento fosfato, a CheA determina a fosforilação de outros dois componentes do processo, as CheY e CheB (esta última em menor intensidade), que modulam o batimento flagelar e a sensibilidade a estímulos químicos, respectivamente. A CheY interage com o complexo flagelar, determinando sua rotação no sentido horário, induzindo um padrão oscilatório de locomoção – um intermediário adicional, não ilustrado na imagem acima, denominado CheZ, defosforila CheY, interrompendo sua ação. Por outro lado, agentes atraentes promovem uma diminuição na taxa de autofosforilação de CheA, o que implica necessariamente em uma redução da atividade dos componentes sob sua regulação. Isto, portanto, permite que a célula microbiana siga um padrão de locomoção direcionado.

O até então discutido explica por que uma célula bacteriana é sensível a certos componentes químicos. Em contrapartida, tal sistema é incapaz de perceber as alterações temporais de que falei acima. Essa propriedade depende de um mecanismo de metilação das Proteínas Quimiotáticas Aceptoras de Metil (PQMs), mediado por uma CheR, o qual altera a conformação estrutural desses receptores, modulando sua resposta, e controlando, por sua vez, a adaptação a um sinal sensorial. Na presença de sinais atrativos, o grau de metilação das PQM pode aumentar substancialmente, até um estágio saturado em que tais proteínas não mais sejam capazes de responder aos referidos sinais. Tal ausência de resposta corresponde a uma falta de inibição das CheA, o que possibilita sua fosforilação. Isto implica diretamente na ativação de CheY e CheB, que é uma demetilase fundamental para que a célula novamente seja sensível via PQMs. Este intermediário, portanto, é determinante para a capacidade de adaptação das bactérias, ou seja, estas são capazes de ignorar estímulos prévios, de certa forma comparando, a todo instante, as oscilações na concentração dos sinais químicos pela alternância da funcionalidade das PQMs.

A despeito de suas crenças sobre o desenvolvimento desse refinado mecanismo molecular de percepção do ambiente, aqui o objetivo principal  é a compreensão dos processos de sinalização celular sob uma nova perspectiva, eliminando um vício de análise antropológico que envolve uma relação de superioridade em relação aos demais seres vivos. A sinalização celular, bem como as bases moleculares da vida como um todo, são bastante conservadas em todos os seres vivos, o que, para alguns, é representativo de nossa ancestralidade/origem comum.

Links propostos :

http://chemotaxis.biology.utah.edu/Parkinson_Lab/projects/ecolichemotaxis/ecolichemotaxis.html
http://www.mit.edu/~kardar/teaching/projects/chemotaxis(AndreaSchmidt)/index.htm
http://www.youtube.com/watch?v=JQZZ7gT8Tjk&feature=related

Exponha suas idéias, adicione conteúdos e critique.

Sinalização Celular – Significado Evolutivo

Deixe um comentário

                   “Nada faz sentido em biologia se não for à luz da evolução” – Dobzhansky  

   A capacidade de adaptação em resposta às alterações ambientais que os organismos vivos apresentam, modulando sua atividade metabólica e biossintética, depende de um sistema sensível às propriedades do meio em que estes desenvolveram sua história evolutiva. A sinalização celular, essencialmente química, coevoluiu, em certos grupos de organismos, com estruturas de nível crescente de complexidade que permitem detectar, por exemplo, partículas de radiação. Conservada pela evolução, é de extrema importância e complexa mesmo em seres unicelulares ou naqueles ditos “inferiores”. É indiscutível a relevância de um sistema de comunicação que promova a total integração entre as células que compõem um indivíduo, o que permite transpor uma evidente barreira à manutenção de qualquer tipo de vida. 
   Por outro lado, estar apto a “sentir” seu meio, e explorá-lo da melhor maneira possível (frente às limitações sempre presentes) depende inteiramente do desenvolvimento de estruturas que permitam captar as moléculas nele presente, as quais são responsáveis por direcionar uma resposta fisiológica em particular. Como explicar, portanto, o surgimento de estruturas tão complexas e elaboradas como as inúmeras e variadas proteínas responsáveis pelo processo em discussão, tendo estas, por aparente coincidência, as propriedades específicas e adequadas às necessidades dos organismos de forma geral? É importante lembrar que a vida em nosso planeta esteve sujeita à um processo evolutivo que ainda atua nos dias de hoje, o qual, acredita-se, selecionou a partir de um potencial intrínseco aos seres vivos, provido por mutações gênicas, por exemplo, as estruturas que observamos atualmente; tendo o referido potencial surgido ao acaso, podemos também afirmar que, à luz dessa teoria, a manutenção de uma determinada característica em um ser vivo não se dá pela mesma via, sendo perpetuada, segundo alguns, pela mesma força oportunista (no sentido de circunstancial) que pode extingui-la, a seleção natural. Podemos também questionar a real capacidade que os organismos vivos têm de perceber seu meio. A realidade, para cada ser vivo, é subjetiva e limitada pelo conjunto de estruturas (sejam receptores nas membranas plasmáticas das bactérias ou sistemas visuais complexos dos mamíferos) que neles foram selecionadas para este fim, bem como pela organização do aparato de sinalização celular que, apresentando vias de integração ou moléculas diferentes, produz efeitos igualmente distintos, que se refletem em uma percepção particular do meio-ambiente. Em nosso caso, podemos dizer que há bem mais do que somos capazes de enxergar (?).
   A despeito de sua origem, a multicelularidade, implica uma complexidade crescente em um sistema celular, seja pela diversificação das funções de determinados grupos de células (linhagens desempenhando papéis cada vez mais específicos) ou pela necessidade de responder de maneira coordenada às necessidades de um organismo. O vídeo abaixo discute a origem dos organismos multicelulares, e, junto à leitura proposta ao fim desse post, apresenta um bom resumo sobre o que tem sido desenvolvido nesse ramo da biologia.


  
   Vale lembrar que o desenvolvimento de um aparato de sinalização celular complexo e robusto, obviamente, não seria suficiente para a evolução das formas de vida complexas que habitam o planeta ou que nos são apresentadas nos registros fósseis; não sendo este, no entanto, o propósito do processo evolutivo, visto que neste não há, tendo em vista a teoria evolutiva mais amplamente aceita, uma tendência ao progresso. A importância das moléculas de adesão, as quais garantem a união das células que compõem um ser multicelular, permitiram o processo de compartimentalização observado nessas formas de vida, ou seja, o surgimento de sítios, em seu interior, isolados do meio-ambiente, tendo composição química distinta e regulada pelos próprios organismos – esta propriedade foi fundamental para que se atingisse um maior nível de organização, tal como observado nos grupos de animais atuais. Nestes compartimentos puderam evoluir linhagens de células com um potencial funcional cada vez mais específico, estando esta propriedade diretamente associada ao aparato de sinalização presente nessas células. A funcionalidade específica de uma linhagem celular está necessariamente associada aos sinais químicos a que foi submetida em seu processo de maturação e ao seu conteúdo (químico) citoplasmático naquele momento, os quais modulam, graças a intermediários exclusivos em suas cascatas de sinalização intracelular, efeitos específicos, ou seja, a expressão de moléculas com funções específicas, tais como proteínas. Estas, por sua vez, restringem a capacidade de resposta desta linhagem de células a um grupo particular de sinais químicos. Vale destacar que o mesmo grupo de sinais químicos pode produzir efeitos diversos em linhagens celulares diferentes, tendo em vista sua maquinaria celular distinta, o que promove o processamento do sinal de uma maneira particular. Isto explica como linhagens celulares diferem morfofuncionalmente, visto que o processamento de um sinal específico pode produzir, em última instância uma modulação na expressão gênica, o que quer dizer que duas linhagens distintas não expressam as mesmas moléculas.
Com essa noção superficial sobre o assunto podemos afirmar a grande relevância da sinalização celular em toda a árvore da vida, extendendo sua compreensão além dos processos endócrinos com os quais estamos habituados, e percebendo que somos produto dos mesmos processos e leis naturais que regem as outras formas de vida do planeta.

Links recomendados :

http://en.wikipedia.org/wiki/Multicellular_organism
http://www.dls.ym.edu.tw/lesson/YM-12-25.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12382328
http://arxiv.org/abs/nlin/0009008

Exponha suas idéias, adicione conteúdos e critique.